Es ist sinnvoll, zuerst die kleineren Nachbarn, in deinem Fall also z.B. Mailand und Venedig zu vernichten. Bei beiden kommt hinzu, dass sie große Städte haben, mit denen du viel Geld einnehmen wirst. Zudem ist die KI irgendwie halt nicht wirklich Bündnistauglich. Einige Runden greifen sie dich zwar nicht an und greifen auch mit in eine Schlacht ein, wenn sie zufälllig auf den gleichen Feld wie du und der Feind stehen, mehr ist aber auch nich drin, weshalb ich immer den Weg des Krieges gehen würde.
Ein lustiger Trick ist auch, dass man Rom einnehmen kann. Die Stadt ist logischerweise eine der reichsten und potenziell größten im Spiel, von daher lohnt es sich durchaus.
Der Papst ist dann zwar vergrault, lebt aber ja noch. Jetzt schickt man seinen Diplomaten zu ihm und schenkt ihm irgendein kleines Nest. Der Papst sollte wieder zufrieden sein und die Exkommunikation aufheben. Du machst so also beträchtlichen Gewinn.
Also, erst kleine Gegner wie Mailand und Venedig vernichten, die nerven nämlich mit der Zeit. Dann kannst du gegen die großen Nachbarn wie z.B. Frankreich ins Feld ziehen.